诺奖问答| 2022 年诺贝尔化学奖授予点击化学和生物正交化学，有哪些信息值得关注 ？******

　　相比起今年诺贝尔生理学或医学奖、物理学奖的高冷 ，今年诺贝尔化学奖其实是相当接地气了。

　　你或身边人正在用 的某些药物，很有可能就来自他们 的贡献 。

　　2022 年诺贝尔化学奖因「点击化学和生物正交化学」而共同授予美国化学家卡罗琳·贝尔托西、丹麦化学家莫滕·梅尔达 、美国化学家巴里·夏普莱斯（第5位两次获得诺贝尔奖 的科学家）。

　　一 、夏普莱斯：两次获得诺贝尔化学奖

　　2001年 ，巴里·夏普莱斯因为「手性催化氧化反应[1] [2] [3]」获得诺贝尔化学奖 ，对药物合成（以及香料等领域）做出了巨大贡献 。

　　今年 ，他第二次获奖 的「点击化学」，同样与药物合成有关 。

　　1998年 ，已经是手性催化领军人物的夏普莱斯，发现了传统生物药物合成的一个弊端 。

　　过去200年 ，人们主要在自然界植物 、动物，以及微生物中能寻找能发挥药物作用 的成分 ，然后尽可能地人工构建相同分子 ，以用作药物 。

　　虽然相关药物的工业化，让现代医学取得了巨大 的成功。然而随着所需分子越来越复杂，人工构建的难度也在指数级地上升。

　　虽然有的化学家，的确能够在实验室构造出令人惊叹的分子，但要实现工业化几乎不可能。

　　有机催化是一个复杂 的过程 ，涉及到诸多 的步骤 。

　　任何一个步骤都可能产生或多或少 的副产品 。在实验过程中 ，必须不断耗费成本去去除这些副产品 。

　　不仅成本高，这还 是一个极其费时的过程 ，甚至最后可能还得不到理想的产物。

　　为了解决这些问题 ，夏普莱斯凭借过人智慧 ，提出了「点击化学（Click chemistry）」 的概念[4] 。

　　点击化学的确定也并非一蹴而就的，经过三年的沉淀，到了2001年 ，获得诺奖 的这一年 ，夏普莱斯团队才完善了「点击化学」。

　　点击化学又被称为“链接化学” ，实质上 是通过链接各种小分子 ，来合成复杂 的大分子 。

　　夏普莱斯之所以有这样的构想 ，其实也 是来自大自然的启发 。

　　大自然就像一个有着神奇能力 的化学家 ，它通过少数的单体小构件，合成丰富多样的复杂化合物。

　　大自然创造分子 的多样性 是远远超过人类的 ，她总 是会用一些精巧的催化剂，利用复杂 的反应完成合成过程 ，人类 的技术比起来，实在 是太粗糙简单了 。

　　大自然 的一些催化过程 ，人类几乎是不可能完成 的 。

　　一些药物研发，到了最后却破产了 ，恰恰是卡在了大自然设下的巨大陷阱中 。

　　　夏普莱斯不禁在想，既然大自然创造的难度，人类无法逾越 ，为什么不还给大自然，我们跳过这个步骤呢？

　　大自然有的 是不需要从头构建C-C键，以及不需要重组起始材料和中间体 。

　　在对大型化合物做加法时 ，这些C-C键 的构建可能十分困难。但直接用大自然现有 的，找到一个办法把它们拼接起来 ，同样可以构建复杂 的化合物 。

　　其实这种方法，就像搭积木或搭乐高一样，先组装好固定的模块（甚至点击化学可能不需要自己组装模块 ，直接用大自然现成 的） ，然后再想一个方法把模块拼接起来。

　　诺贝尔平台给三位化学家 的配图 ，可谓 是形象生动[5] [6]：

　　夏普莱斯从碳-杂原子键上获得启发，构想出了碳-杂原子键（C-X-C）为基础 的合成方法。

　　他的最终目标 ， 是开发一套能不断扩展的模块，这些模块具有高选择性 ，在小型和大型应用中都能稳定可靠地工作。

　　「点击化学」的工作，建立在严格的实验标准上 ：

　　反应必须 是模块化，应用范围广泛

　　具有非常高 的产量

　　仅生成无害 的副产品

　　反应有很强 的立体选择性

　　反应条件简单(理想情况下 ，应该对氧气和水不敏感)

　　原料和试剂易于获得

　　不使用溶剂或在良性溶剂中进行(最好 是水) ，且容易移除

　　可简单分离 ，或者使用结晶或蒸馏等非色谱方法 ，且产物在生理条件下稳定

　　反应需高热力学驱动力（>84kJ/mol）

　　符合原子经济

　　夏尔普莱斯总结归纳了大量碳-杂原子，并在2002年 的一篇论文[7]中指出 ，叠氮化物和炔烃之间的铜催化反应是能在水中进行的可靠反应，化学家可以利用这个反应，轻松地连接不同的分子。

　　他认为这个反应 的潜力 是巨大 的 ，可在医药领域发挥巨大作用。

　　二、梅尔达尔：筛选可用药物

　　夏尔普莱斯的直觉是多么地敏锐 ，在他发表这篇论文 的这一年，另外一位化学家在这方面有了关键性的发现 。

　　他就 是莫滕·梅尔达尔 。

　　梅尔达尔在叠氮化物和炔烃反应 的研究发现之前 ，其实与“点击化学”并没有直接的联系。他反而是一个在“传统”药物研发上 ，走得很深的一位科学家。

　　为了寻找潜在药物及相关方法，他构建了巨大的分子库 ，囊括了数十万种不同的化合物 。

　　他日积月累地不断筛选，意图筛选出可用的药物。

　　在一次利用铜离子催化炔与酰基卤化物反应时，发生了意外 ，炔与酰基卤化物分子的错误端（叠氮）发生了反应，成了一个环状结构——三唑 。

　　三唑是各类药品、染料 ，以及农业化学品关键成分 的化学构件。过去的研发 ，生产三唑 的过程中 ，总 是会产生大量的副产品。而这个意外过程 ，在铜离子的控制下 ，竟然没有副产品产生 。

　　2002年，梅尔达尔发表了相关论文。

　　夏尔普莱斯和梅尔达尔也正式在“点击化学”领域交汇 ，并促使铜催化的叠氮-炔基Husigen环加成反应（Copper-Catalyzed Azide–Alkyne Cycloaddition），成为了医药生物领域应用最为广泛 的点击化学反应。

　　三、贝尔托齐西 ：把点击化学运用在人体内

　　不过，把点击化学进一步升华的却是美国科学家——卡罗琳·贝尔托西。

　　虽然诺奖三人平分，但不难发现，卡罗琳·贝尔托西排在首位 ，在“点击化学”构图中 ，她也在C位。

　　诺贝尔化学奖颁奖时，也提到，她把点击化学带到了一个新 的维度 。

　　她解决了一个十分关键的问题，把“点击化学”运用到人体之内，这个运用也完全超出创始人夏尔普莱斯意料之外的。

　　这便 是所谓的生物正交反应 ，即活细胞化学修饰 ，在生物体内不干扰自身生化反应而进行 的化学反应。

　　卡罗琳·贝尔托西打开生物正交反应这扇大门，其实最开始也和“点击化学”无关。

　　20世纪90年代，随着分子生物学 的爆发式发展 ，基因和蛋白质地图 的绘制正在全球范围内如火如荼地进行。

　　然而位于蛋白质和细胞表面，发挥着重要作用 的聚糖，在当时却没有工具用来分析。

　　当时，卡罗琳·贝尔托西意图绘制一种能将免疫细胞吸引到淋巴结 的聚糖图谱，但仅仅为了掌握多聚糖 的功能就用了整整四年 的时间。

　　后来 ，受到一位德国科学家 的启发 ，她打算在聚糖上面添加可识别的化学手柄来识别它们 的结构。

　　由于要在人体中反应且不影响人体，所以这种手柄必须对所有的东西都不敏感 ，不与细胞内的任何其他物质发生反应。

　　经过翻阅大量文献 ，卡罗琳·贝尔托西最终找到了最佳 的化学手柄。

　　巧合是，这个最佳化学手柄，正 是一种叠氮化物，点击化学 的灵魂。通过叠氮化物把荧光物质与细胞聚糖结合起来，便可以很好地分析聚糖的结构 。

　　虽然贝尔托西的研究成果已经 是划时代 的 ，但她依旧不满意 ，因为叠氮化物的反应速度很不够理想 。

　　就在这时，她注意到了巴里·夏普莱斯和莫滕·梅尔达尔 的点击化学反应。

　　她发现铜离子可以加快荧光物质的结合速度，但铜离子对生物体却有很大毒性 ，她必须想到一个没有铜离子参与 ，还能加快反应速度 的方式 。

　　大量翻阅文献后，贝尔托西惊讶地发现 ，早在1961年，就有研究发现当炔被强迫形成一个环状化学结构后，与叠氮化物便会以爆炸式地进行反应 。

　　2004年 ，她正式确立无铜点击化学反应（又被称为应变促进叠氮-炔化物环加成） ，由此成为点击化学 的重大里程碑事件 。

　　贝尔托西不仅绘制了相应 的细胞聚糖图谱，更是运用到了肿瘤领域。

　　在肿瘤 的表面会形成聚糖 ，从而可以保护肿瘤不受免疫系统的伤害 。贝尔托西团队利用生物正交反应，发明了一种专门针对肿瘤聚糖的药物。这种药物进入人体后，会靶向破坏肿瘤聚糖 ，从而激活人体免疫保护。

　　目前该药物正在晚期癌症病人身上进行临床试验 。

　　不难发现 ，虽然「点击化学」和「生物正交化学」 的翻译，看起来很晦涩难懂，但其实背后 是很朴素的原理 。一个 是如同卡扣般 的拼接 ，一个 是可以直接在人体内的运用 。

「　　点击化学」和「生物正交化学」都还是一个很年轻的领域，或许对人类未来还有更加深远的影响。（宋云江）

　　参考

　　https://www.nobelprize.org/prizes/chemistry/2001/press-release/

　　Pfenninger, A. Asymmetric Epoxidation of Allylic Alcohols: The Sharpless Epoxidation[J]. Synthesis, 1986, 1986(02):89-116.

　　Rao A S . Addition Reactions with Formation of Carbon–Oxygen Bonds: (i) General Methods of Epoxidation - ScienceDirect[J]. Comprehensive Organic Synthesis, 1991, 7:357-387.

　　Kolb HC, Finn MG, Sharpless KB. Click Chemistry: Diverse Chemical Function from a Few Good Reactions. Angew Chem Int Ed Engl. 2001 Jun 1;40(11):2004-2021.

　　https://www.nobelprize.org/uploads/2022/10/popular-chemistryprize2022.pdf

　　https://www.nobelprize.org/uploads/2022/10/advanced-chemistryprize2022.pdf

　　Demko ZP, Sharpless KB. A click chemistry approach to tetrazoles by Huisgen 1,3-dipolar cycloaddition: synthesis of 5-acyltetrazoles from azides and acyl cyanides. Angew Chem Int Ed Engl. 2002 Jun 17;41(12):2113-6. PMID: 19746613.

浙江杭州余杭发布“强信心 拼经济”36条措施******

　　1月4日 ，杭州市余杭区发布36条“强信心拼经济”全力实现开门红实施意见，该36条主要包括支持企业稳岗引才、全力提振消费市场 、鼓励企业增产扩能、聚力稳外贸拓市场、稳定资源要素保障等五大方面 。

　　在支持企业引才方面，余杭区设立1亿元海外引才专项奖励资金 ，对相关申报单位按照最高10000元/人次的标准给予奖励；对余杭企业招用初次来杭州市就业的海外硕士及以上高层次人才，在市级补贴基础上，再按照最高10000元/人的标准给予企业用工补贴 。

　　为提振消费市场 ，余杭区发布新能源汽车购车补贴 。对消费者在余杭区登记注册 、纳入余杭区社零统计 的新能源汽车经销企业购买的新能源汽车给予补贴，其中 ，购车价格（不包括相关税费）在30万元（含）以上的补贴10000元 ；在20万元（含）—30万元的补贴6000元；在20万元以下的补贴2000元 。

　　依照发布 的36条措施 ，2023年度一季度在余杭区新注册外贸企业，一季度出口在100万美元及以上，每实现出口100万美元 ，将获得2万元奖励，最高获得奖励200万元；存量企业一季度新增出口达到500万美元 、2000万美元 、5000万美元及以上，且出口增速高于全区的，将分别获得奖励20万元 、60万元、100万元。

　　余杭区鼓励倡导在余省外员工春节期间留余稳岗 ，对符合条件 的省外员工送消费券、送温暖、送健康、送文化 、送旅游 、送出行、送岗位、送培训、送亲情 、送保障 ，其中对非浙江户籍并在余缴纳社保 的员工，按600元/人发放电子消费券。对2023年春节期间坚持生产的余杭区规上企业（不含国有及国有控股企业），符合条件 的，按坚守岗位的外市籍参保员工每人500元 的标准发放一次性留工补助。

　　同时，2023年春节期间 ，余杭区企业（不含国有及国有控股企业）租用（含合租）大巴车跨省“点对点”组织非本市户籍员工返岗 ，且符合补贴条件的 ，按包车费用的50%给予补贴，每家企业最高补贴20万元 。发放民宿（农家乐）、农产品消费券，开展主题促消费活动，加大对限上社零企业 的支持，加大批零住餐支持力度，开展景区“免费游”活动，加强旅游景区 、宾馆饭店等宣传，开展“文艺星火赋美”等夜间演艺项目等 ，余杭区通过一系列举措推动提振消费市场。

　　在鼓励企业增产扩能方面，余杭区对2023年一季度营收达到100亿元且同比增长6% 的信息软件业企业，给予1000万元奖励 ；对2023年一季度在库 的计划总投资1亿元以上 的制造业投资项目（国有公司拿地项目除外） ，一季度实际完成投资1亿元（含）以上 的奖励100万元 ；支持鲲鹏企业、上市企业建立产业链供应链购销体系，加大向区内工业企业采购或委托加工产品 的力度 ；支持企业实施技改 ，对设备总投资在500万元以上的在库制造业技术改造（含新建）投资项目 ，于2023年一季度实际发生并实现统计入库的设备投资 ，在现有补助政策的基础上再增加资助3个百分点。同时，加大对“小升规”企业扶持力度、开展科技成果对接、加快国高企 、研发投入补助政策兑现、加强金融服务保障 。

　　此外，余杭区还通过落实“双百双千拓市场”行动、扩大外贸主体队伍 、加快出口增量提升等举措稳定外贸市场；开展“杭州余杭·全球招商季”活动、推行“拿地即开工”、加速兑现产业扶持资金等举措稳定资源要素保障。据悉，本政策措施自2023年1月1日起施行 ，有效期至2023年3月31日。中央和省 、市现有政策及后续新出台 的支持政策 ，一并遵照执行 ，同一事项按照“就高不重复”原则实施 。（通讯员徐颖 谭琴 光明日报全媒体见习记者 刘习 记者 陆健）